有机酸盐研究巨噬细胞功能代谢重编程

  是免疫反应的核心：对病原体和组织损伤作出反应，推动炎症和宿主防御，修复受损组织。在发现巨噬细胞后的几十年里，生物化学、显微镜技术、克隆和遗传操作的技术进步，以及后来的单细胞RNA测序(RNAseq)等技术的发展，揭示了巨噬细胞之间令人困惑的复杂性。这种复杂性反映在大量的、似乎慢慢的变多的巨噬细胞亚型上，这些亚型在不同的情况下可以被检测到，而且它们有不同的本体。

  最近，后基因组时代的代谢组学技术为巨噬细胞在不同状态下发生的精确和可控的代谢变化带来了新见解。特定代谢物的变化与效应机制有关，最初的例子包括糖酵解和琥珀酸驱动炎症表型和脂肪酸氧化与抗炎反应有关。

  然而，有一种特殊的代谢物脱颖而出，成为一个突出的例子，说明一个标准的代谢过程可以被转移，产生一种具有深远影响的代谢物。在被许多因素激活的巨噬细胞中，特别是脂多糖(LPS)，以及其他Toll样受体(TLR)配体和细胞因子，如I型和II型干扰素3-6，它由三羧酸循环（TCA循环）中的顺式酸制成。这些刺激增加了类脱羧酶1（ACOD1；也被称为CAD）的表达，该酶最初被称为免疫反应基因1蛋白(IRG1)（图1）。

  顺式酸被从TCA循环中分流出来，因此被重新利用，以便于生产衣康酸。它作为信号的作用可能是古老的，因为它最近也在新西兰贻贝的细菌感染期间被观察到会出现这种反应。目前所有的证据都表明，衣康酸盐是一种抗炎的代谢物，其作用方式类似于免疫抑制细胞因子IL-10。

  IRG1的表达几乎只局限于活化的免疫细胞，尽管有报道说它可以在非免疫细胞类型中上调，如受IFNγ刺激的小鼠肺内皮细胞。它可以在非免疫细胞类型中上调，如用IFNγ刺激的小鼠肺内皮细胞。(转录数据E-MTAB-5921）。这一观察提出了一种可能性，即有几率存在非免疫来源的，它有几率存在非免疫来源。

  巨噬细胞的激活增加了糖酵解通量，并向无能的三羧酸(TCA)循环过渡，产生大量的衣康酸。反过来，这种高产量的衣康酸限制了琥珀酸脱氢酶(SDH)，阻止琥珀酸介导的炎症过程，并诱导抗炎蛋白红细胞2号相关因子(NRF2)和ATF3。箭头代表了该系统中代谢流的一般方向。HIF1α，缺氧诱导因子1α；IDH，异柠檬酸化氢酶；LPS，脂多糖。

  在生化方面调节细菌代谢线路的能力也可以被看作是塑造细菌代谢机器的一种进化压力。事实上，一些细菌，特别是沙门氏菌和结核杆菌，已经开发出专门的酶途径来消化大浓度的衣康酸，这表明进化过程中对这种环境的适应性。然而，这并不全是宿主-病原体战争的反映，也可能是细菌和真菌之间古老的进化竞争的结果。事实上，1931年首次报道了黑曲霉的自然生产，从那时起，黑曲霉的工业规模生产得到了优化。总之，了解黑曲霉生产的进化逻辑仍然是该领域的主体问题之一。

  2016年以来，衣康酸免疫学领域取得了长足的发展，在体外和体内建立了衣康酸功能的新方面和挑战，作者在本文中对其进行了讨论。

  这突出表明，衣康酸盐可能不是一种最佳的治疗配方，因为它能迅速从体内排出，这也可以解释其低毒性。尽管免疫细胞可能不会代谢伊塔乌酸盐，但身体的其他细胞，特别是肝脏中的细胞，可能会将伊塔乌酸盐代谢为丙酮酸和乙酰CoA，一项用伊塔乌酸盐喂养大鼠的研究表明。

  然而，与尿液中衣康酸盐的系统排泄相比，体内使用衣康酸盐的这一途径可能并不重要。人类能推测，专用的肾细胞轴承olute carrier 13A(SLC13A)家族的二羧基氨基酸运输器44对于将多余的衣康酸盐排出体外十分重要。

  作者有在不同的情况下巨噬细胞极化的作用方面，还有必要了解更多的信息。在不一样的情况下的极化，IRG1和itaconate在M2巨噬细胞中的可能作用（图2a）。图2a说明了IRG1和itaconate在M2巨噬细胞极化中的可能作用。

  图2 Itaconate已被证明对M2巨噬细胞、腹膜肿瘤和败血症中的单核细胞有影响

  a 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）已被证明可通过下调免疫反应基因1蛋白（IRG1）和伊塔乌酸盐来调节M2巨噬细胞的分化。微核糖核酸miR93已被证明通过干扰素调节因子9（IRF9）的增加来降低IRG1和itaconate的水平，导致缺血性肌肉的M2样表型。

  b 腹膜肿瘤引起巨噬细胞的伊塔卡酸，通过增加氧化磷酸化(OXPHOS)驱动腹腔肿瘤引起巨噬细胞的依他卡酸，通过增加氧化磷酸化（OXPHOS），将推动肿瘤活性氧的产生。

  c 促使肿瘤活性氧（ROS）的产生。最后，在脂多糖（LPS）诱导的模型中免疫麻痹（发生在败血症中）的模型中，itaconate限制了琥珀酸脱氢酶（SDH）；一种已知的炎症性信号。这种SDH限制能够最终靠β-葡聚糖得到缓解。

  对于一种在19世纪首次被描述的代谢物来说，它在哺乳动物系统中的作用被忽视了，但在过去的几年中，人们对伊塔乌酸盐的兴趣显著上升，在免疫方面的研究已经表明了对多种疾病的治疗可能性：以SDH为中心的和亲电性的碱作用方式都表明衣康酸盐具有独特的抗炎活性，衣康酸盐或其衍生物对多种蛋白质的修饰，包括NRF2和ATF3，表明与富马酸二甲酯相似，衣康酸盐可能对多种疾病具有治疗潜力，包括银屑病和多发性硬化症，而富马酸二甲酯已显示出疗效。

  最近与肿瘤生长、M2巨噬细胞功能、免疫麻痹和维生素B12代谢的联系都为进一步分析itaconate在健康和疾病中的作用提供了令人感兴趣的前景。它的产生也主要限于免疫细胞，包括小胶质细胞，这显示了代谢细胞类型的特异性，通常只在基因转录或蛋白质表达水平上观察到。

  因此，人类能预见，伊塔卡尼的治疗应用有几率会使打开大自然中哺乳动物代谢物的抗炎宝库，这与20世纪发现微生物代谢物作为抗生素时发生的情况类似。它本身以内源形式（例如，通过提高IRG1的活性）或作为一种衍生物使用，可能有很大的潜力作为一种抗炎策略，同时也限制感染的病理后果。我们急切地等待着对这种耐人寻味的代谢物作为免疫和宿主防御的重要调节剂的进一步分析。

  衣康酸盐（有机酸代谢物）是免疫过程中新陈代谢重新编程后果的最佳例子之一。在炎症性巨噬细胞激活期间，它是通过将衣康酸盐从三羧酸循环中转移出来而制成的。目前，巨噬细胞表现出这种反应的根本原因似乎是为了抗炎作用，衣康酸连接着细胞代谢、氧化和亲电压力反应和免疫反应。它在病毒感染期间对I型干扰素的调节作用，以及在特定情况下对M2巨噬细胞功能的调节作用也已被描述。

  最后，巨噬细胞产生的特异性衣康酸也被证明有促进肿瘤的作用。所有这些研究都表明，衣康酸是一种关键的免疫代谢物，可能对免疫、宿主防御和肿瘤发生有深远的影响。

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  1、有机酸专题 Nature 有机酸靶向代谢组学探究MMA在衰老与癌症中的调控机制

  2、有机酸专题 IF:60.716 有机酸靶向代谢组学在肿瘤细胞转移中的研究